BCL-6依賴性TCF-1祖細(xì)胞維持效應(yīng)細(xì)胞和輔助性CD4T細(xì)胞對(duì)持續(xù)抗原的反應(yīng)

CD4⁺T細(xì)胞通過(guò)分化為產(chǎn)生特定細(xì)胞因子的T效應(yīng)細(xì)胞(Teff)，在先天和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮著核心作用�；罨�的CD4⁺T細(xì)胞還會(huì)分化為濾泡輔助T (Tfh)細(xì)胞，幫助B細(xì)胞的擴(kuò)增和親和成熟。在使用急性病原體感染或非復(fù)制性抗原(Ag)的研究中，CD4⁺T細(xì)胞在啟動(dòng)后不久就會(huì)分化為BCL6^–和BCL6⁺亞群。CD4⁺T細(xì)胞的早期二元命運(yùn)決定是穩(wěn)定的，因?yàn)樵缙?/span>BCL6⁺細(xì)胞表現(xiàn)出偏向Tfh的發(fā)育潛力，而犧牲了向Teff細(xì)胞發(fā)育的潛力。

CD4⁺T細(xì)胞在控制慢性病毒感染和腫瘤方面也發(fā)揮著重要作用，與對(duì)急性感染或疫苗接種的反應(yīng)相比，它們的反應(yīng)必須持續(xù)更長(zhǎng)的時(shí)間。與CD8⁺T細(xì)胞類似，與急性病毒感染相比，活化的CD4⁺T細(xì)胞在慢性抗原存在下會(huì)獲得不同的表型。盡管抑制性受體表達(dá)增加是耗竭CD8⁺T細(xì)胞的標(biāo)志，但與CD8⁺T細(xì)胞相比，暴露于持續(xù)性抗原的CD4⁺T細(xì)胞表現(xiàn)出獨(dú)特的基因表達(dá)變化，包括Bcl6表達(dá)升高和與Tfh細(xì)胞的其他相似性，盡管其中也存在多種抑制性受體的表達(dá)不太明顯。在CD8⁺T細(xì)胞的最近的研究中，發(fā)現(xiàn)了一組干細(xì)胞樣或祖細(xì)胞樣耗竭CD8⁺T細(xì)胞，稱為T祖細(xì)胞耗竭(TPEX)細(xì)胞，它們表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子(TF) TCF-1和BCL-6以及典型的Tfh標(biāo)記CXCR5。TPEX細(xì)胞是維持CD8⁺T 細(xì)胞效應(yīng)反應(yīng)所必需的，對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)的反應(yīng)至關(guān)重要。鑒于CD4⁺ Teff和Tfh細(xì)胞的終末分化性質(zhì)，持續(xù)的CD4⁺T細(xì)胞反應(yīng)可能同樣由祖細(xì)胞的持續(xù)分化支持，這可能類似于之前確定的由不對(duì)稱分裂產(chǎn)生的TCF-1⁺細(xì)胞。然而，尚不清楚持續(xù)的CD4⁺T細(xì)胞反應(yīng)是否依賴于這樣的祖細(xì)胞群，或者它與前Tfh或記憶CD4⁺T細(xì)胞有何不同。

為了解決這個(gè)問(wèn)題，作者們對(duì)抗原特異性CD4⁺T細(xì)胞在感染淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒(LCMV)克隆13(c13)后異質(zhì)性進(jìn)行了無(wú)偏倚表征，從而實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期的抗原持久性。作者鑒定出一群不同于TCF-1^– BCL6^– Teff 和 TCF-1⁺ BCL6^hi Tfh的PD-1⁺ TCF-1⁺ BCL6^lo/– CD4⁺T (Tprog)細(xì)胞，該細(xì)胞群在T細(xì)胞反應(yīng)高峰時(shí)可檢測(cè)到，并以B細(xì)胞非依賴性方式持續(xù)到感染的慢性期。軌跡分析、TCR克隆追蹤和過(guò)繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)表明，Tprog細(xì)胞是Teff和Tfh細(xì)胞的共同祖細(xì)胞。表觀基因組分析表明，Tprog細(xì)胞的分化由TCR信號(hào)傳導(dǎo)觸發(fā)，然后分化為兩種不同的終末命運(yùn)。盡管CD4⁺T細(xì)胞的初始擴(kuò)增完整，但細(xì)胞中BCL6的缺失，不僅會(huì)導(dǎo)致可預(yù)期的Tfh損失，還會(huì)導(dǎo)致感染兩周后Teff細(xì)胞消融。最后，在患有腫瘤的小鼠中，在腫瘤引流淋巴結(jié)(tdLN)中觀察到了類似的CD4⁺T細(xì)胞異質(zhì)性，而腫瘤中的抗原特異性CD4⁺T細(xì)胞主要是Teff細(xì)胞，這表明腫瘤特異性CD4⁺T細(xì)胞在次級(jí)淋巴器官中而不是在腫瘤微環(huán)境中維持。這些結(jié)果共同表明，在初始幼稚T細(xì)胞衍生的Teff和Tfh細(xì)胞之后，CD4⁺T Teff和Tfh細(xì)胞對(duì)持續(xù)性抗原的應(yīng)答，類似于CD8⁺T T 細(xì)胞應(yīng)答由CD8⁺T TPEX維持的方式，是由TCF-1⁺ 共同Tprog細(xì)胞維持。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.05.003.