疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細胞與炎性巨噬細胞在衰老和神經(jīng)退行性變中的雙重個體發(fā)育

巨噬細胞是占據(jù)多個組織生態(tài)位并表現(xiàn)出微環(huán)境特異性表型和功能的多樣化免疫細胞群。這些群體共同支持組織發(fā)育、維持體內(nèi)平衡并應(yīng)對入侵的病原體；然而，它們功能的失調(diào)會促進病理過程，包括炎癥性疾病、癌癥、纖維化和組織修復(fù)受損，使其成為重要的研究對象和潛在的治療靶點。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的巨噬細胞從胚胎發(fā)育的最早階段開始與神經(jīng)細胞（如小膠質(zhì)細胞）一起發(fā)育和工作，一直到成年期和老年。除了小膠質(zhì)細胞，穩(wěn)態(tài)大腦還包含位于腦膜、脈絡(luò)叢和CNS血管周圍間隙的邊界相關(guān)巨噬細胞（BAMs）。發(fā)生炎癥后，這些群體與來自浸潤單核細胞的巨噬細胞連接，其功能與病理生理學(xué)和組織損傷有關(guān)。相比之下，最近發(fā)現(xiàn)的疾病相關(guān)小膠質(zhì)細胞（DAMs）位于神經(jīng)退行性疾病部位，被認為起保護作用。在這些細胞群中，關(guān)于BAMs的起源、維持和同質(zhì)性一直存在很多爭議，對于DAMs來說更是如此：它們是否與小膠質(zhì)細胞不同或相關(guān)？DAMs與BAMs有何關(guān)系？它們實際上是新分化的單核細胞衍生細胞嗎？因此，為了推進該領(lǐng)域，必須準確繪制、了解每種CNS巨噬細胞群的個體發(fā)育并在功能上表征它們。

下一代測序的技術(shù)發(fā)展，如單細胞RNA測序（scRNA-seq），使得在單細胞水平詢問腦異質(zhì)免疫群體成為可能，揭示它們的個體轉(zhuǎn)錄組，從而揭示了它們的異質(zhì)性。此外，通過對免疫細胞進行多參數(shù)流式細胞術(shù)或通過飛行時間（CyTOF）質(zhì)譜法進行細胞術(shù)測定，可以測量單個細胞上和單個細胞中多達40種不同目標蛋白的表達，提供詳細的表型譜和一定程度的隱含功能信息。盡管這些研究無疑推進了認識，但所使用的大多數(shù)scRNA-seq方法都傾向于廣度而不是深度，因此沒有檢查細胞群之間的轉(zhuǎn)錄組特點的潛在重要較小差異。此外，目前還沒有研究令人信服地將scRNA-seq描述的群體與使用流式細胞術(shù)、CyTOF或免疫染色通過蛋白質(zhì)表達鑒定的群體聯(lián)系起來，也沒有使用命運定位方法驗證它們的個體發(fā)育。因此，迫切需要一項共識的全球分析來驗證這些研究中描述的巨噬細胞群的身份、相互關(guān)系和可能的功能。 

作者分析了小鼠和人腦巨噬細胞在發(fā)育、體內(nèi)平衡和疾病過程中的亞群。作者首先從成年小鼠的大腦中分離出骨髓細胞，并生成了一個索引排序（IS）scRNA-seq數(shù)據(jù)集，該數(shù)據(jù)集識別了小膠質(zhì)細胞、差異表達主要組織相容性II類分子（MHCII）轉(zhuǎn)錄物的兩個CD206⁺BAMs亞群，以及CD11a⁺單核細胞衍生的血管相關(guān)細胞的一個子集。然后，我們對四個主要已發(fā)表的scRNA-seq數(shù)據(jù)集進行了全局分析，以生成小鼠大腦的整體髓系細胞圖譜（稱為“M-Verse”），這使我們能夠建立每個數(shù)據(jù)集中存在的常見巨噬細胞群。將此圖譜與命運映射模型相結(jié)合來剖析最近確定的DAMs群體，我們揭示了兩種個體發(fā)育不同的細胞譜系的存在，其表達譜與神經(jīng)保護功能與炎癥功能一致。我們的數(shù)據(jù)闡明了腦髓細胞在發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和疾病中的異質(zhì)性，并確定了在小鼠和人類衰老和神經(jīng)炎癥期間靶向或保護的新細胞群。

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.004.