來自原發(fā)性體液反應的抗體調(diào)節(jié)繼發(fā)性反應期間幼稚B細胞的募集

為響應抗原而產(chǎn)生保護性體液免疫是適應性免疫的一個關鍵特征。初始抗原暴露，會募集克隆多樣的抗原特異性B細胞庫以形成生發(fā)中心（GCs）。生發(fā)中心的B細胞在承擔作為抗體分泌漿細胞（PCs）和記憶B細胞（MBCs）的功能之前會經(jīng)歷親和成熟。隨后與相似抗原的相遇誘導越來越有效的繼發(fā)性反應，部分原因是經(jīng)驗豐富的MBCs不是迅速分化為短壽命漿母細胞（PBs），就是重新參與繼發(fā)性GCs中。這些遺忘反應是許多疫苗療效的基礎，通過施用單劑量或連續(xù)劑量的抗原來引發(fā)保護性血清抗體滴度。因此，控制原代和繼發(fā)B細胞反應的規(guī)則——特別是特定B細胞群的參與——對疫苗開發(fā)非常重要。

接種初始GCs的B細胞克隆的質(zhì)量和多樣性是成功反應的基礎，因為募集識別不同表位的細胞會增加中和病原體的可能性。盡管早期GCs往往是多種多樣的，但募集到GCs的克隆通常只是總庫中抗原特異性B細胞的一個子集。B細胞募集對免疫顯性表位的偏倚可能會遺漏代表性較低或親和力較低的克隆，進而限制了開發(fā)針對其他表位的抗體的機會。

抗原特異性B細胞向新生GCs的募集在反應初始階段部分受T細胞輔助控制；因此，單個B細胞克隆捕獲抗原并將其各自的肽呈遞給T細胞的能力至關重要。B細胞與抗原的識別和結合受物理特性的組合控制，包括表位構象、可及性和化合價，以及與自身抗原的相似性。其中許多特性已被用于調(diào)節(jié)疫苗和生物治療藥物的免疫原性。

然而，針對抗原的體液反應不僅僅是這些特性的功能，因為相應的挑戰(zhàn)可以引發(fā)不同的反應。長期以來，人們一直觀察到抗體的被動給藥會以不同的方式增強或抑制下游表位特異性反應，而“原始抗原罪”一詞被創(chuàng)造來描述對病原體的初始體液反應如何塑造后續(xù)遭遇的結果。在最近的一個突出例子中，世界人口的很大一部分是通過感染、疫苗接種或兩者兼而有之的方式接觸了SARS-CoV-2病毒，無論這種暴露是通過疫苗接種還是自然感染都會影響到機體對后續(xù)感染的反應。

隨后暴露后繼發(fā)性GCs的發(fā)展主要歸因于幼稚的B細胞募集，因為MBCs的GCs參與似乎相對有限并且僅限于某些MBCs亞群。然而，相反，抗原特異性血清在轉(zhuǎn)移到幼稚受體中時，可以阻止同源幼稚B細胞進入GCs，并且一些MBCs在次級反應期間確實在GCs中經(jīng)歷了進一步的修飾。澄清繼發(fā)性GCs募集對于合理的疫苗設計具有廣泛的意義，對HIV可能尤其重要。針對HIV的廣泛中和抗體（bnAbs）結合HIV包膜蛋白（Env）上的保守表位，是當前HIV疫苗研究的核心。為了引發(fā)成熟的bnAbs，已經(jīng)提出了一種逐步疫苗方案，以驅(qū)動針對逐漸增強的天然樣免疫原的多輪親和成熟；因此，二級GCs的種子設定至關重要。

在這里，使用臨床前SARS-CoV和HIV小鼠模型，作者證明在原發(fā)性體液反應期間引發(fā)的抗體塑造了繼發(fā)性暴露期間向GCs的幼稚B細胞募集。來自初級反應的抗體可以增強或相反地限制初始B細胞的GCs參與：寬結合、低親和力和低滴度抗體增強了募集，而相比之下，高親和力、單表位特異性抗體的高滴度減弱了同源初始B細胞募集。因此，該效應的方向性和強度由抗體濃度、親和力和表位特異性決定。因此，循環(huán)抗體可能是抗原免疫原性的重要決定因素。未來的疫苗可能需要克服（或者可以利用）循環(huán)一抗對隨后幼稚B細胞募集的影響

參考文獻：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.020.